Notizie scientifiche

Tutte le notizie sono pubblicate con una sintesi in lingua italiana.

La ricerca scientifica sulla sindrome di Angelman è in rapido sviluppo sia nell'ambito delle terapie geniche sia nel trattamento farmacologico dei sintomi. 
Il Sorriso Angelman sostiene e finanzia la sperimentazione più avanzata e crede nell'importanza di informarsi continuativamente e direttamente, attraverso le fonti di riferimento.
In questa sezione sono raccolti comunicati, articoli, notizie e altri contenuti ufficiali emessi da FAST, da Ovid e da A-BOM Alliance, con traduzioni del Sorriso Angelman autorizzate dalle fonti. Sono forniti anche i link a altre fonti di riferimento sulle ricerche in corso.

COMUNICATI FAST, Ovid & A-BOM Alliance

Fonte

Ovid Therapeutics

Data

25/10/2018

Sintesi

Oggi Ovid Therapeutics ha annunciato ulteriori dati esplorativi e analisi sui risultati della fase 2 del trial STARS, a ulteriore supporto del potenziale del farmaco OV101, testato per il trattamento della sindrome di Angelman.

Dati e analisi aggiuntivi, presentati da Alex Kolevzon, M.D., professore di Psichiatria e Pediatria dell’Icahn School of Medicine, Mount Sinai, hanno rivelato variazioni in determinati parametri dell’area motoria e del sonno, sia per gli adulti che per gli adolescenti del gruppo a cui è stata somministrata la dose di 15 mg/die di OV101, durante il trial.
Ovid ritiene che le variazioni rilevate possano avere contribuito al miglioramento statisticamente significativo dei sintomi complessivi [“clinician-rated clinical global impressions of improvement (CGI-I) symptoms”] del gruppo di pazienti in questione, rispetto al gruppo sottoposto al placebo, dopo 12 settimane di cura. Il CGI-I è una misurazione globale comunemente utilizzata nei trial clinici, che consente ai medici di individuare il miglioramento in una costellazione di sintomi. “I dati aggiuntivi sul trial STARS sono incoraggianti, in particolare i segnali di efficacia osservati in ambito motorio e del sonno, che risultano avere orientato i miglioramenti generali rilevati per il CGI-I. Non esistono strumenti consolidati né punti di arrivo rispetto ai quali determinare gli effetti di un farmaco sulle manifestazioni e sui sintomi della sindrome di Angelman, così le informazioni ottenute dalla fase 2 del trial STARS stabiliscono il potenziale di OV101 nell’offrire un beneficio clinicamente significativo specificamente per le persone affette dalla sindrome di Angelman”, ha commentato Alex Kolevzon.

Nel quarto trimestre del 2018, Ovid prospetta di avviare ELARA, uno studio di prosecuzione in aperto, che consentirà ai pazienti già sottoposti ai trial di OV101 di essere ammessi alla somministrazione del farmaco sperimentale. Lo studio prevederà soltanto il monodosaggio giornaliero del farmaco e ne valuterà il livello di sicurezza e di tollerabilità a lungo termine, in aggiunta alla misurazione dell’efficicia.

Area del sonno
Variazione dei valori di riferimento dell’efficacia sul sonno alla settimana n. 12 (MMRM Analysis)
È stato impiegato un actigrafo da polso per valutare i parametri del sonno, compresi latenza, sonnolenza media diurna e variazioni della qualità del sonno. Approssimativamente il 45 percento dei pazienti (n=39) hanno tollerato il dispositivo. La valutazione clinica è stata condotta attraverso analisi MMRM (Mixed effect Model Repeat Measurement). Le annotazioni sui diari dei caregiver non hanno evidenziato variazioni.

Latenza dell’inzio del sonno
La latenza dell’inzio del sonno (LSO) è la durata di tempo necessario a una persona per passare dalla piena veglia al sonno. Poiché le disfunzioni del sonno sono considerate di riferimento clinico specifico nella sindrome di Angelman, le riduzioni della LSO osservate nel trial possono essere indicative dell’interazione del farmaco.
Nel gruppo trattato con la dose giornaliera di 15 mg di OV101 [OV101 15 mg], il valore di LSO è migliorato rispetto al placebo (diff.= -27,5 minuti, p.=0,0147).

Sonnolenza media diurna e qualità del sonno
Riduzione della media del tempo di sonno durante il giorno (~50 minuti) e miglioramento della qualità del soono (3,65%) nel gruppo OV101 15 mg, rispetto al placebo.

Sonno generale
Un miglioramento della valutazione clinica dell’area del sonno alla settimana n. 12 è stato osservato nel gruppo OV101 15 mg, rispetto al placebo (diff.= -0.77, p=0,0141). Il gruppo OV101 BID [due dosi di OV101 al giorno, NdT] non si è differenziato dal placebo.

Area grosso e fine motoria
Variazione dei valori di riferimento dell’efficacia sulla motricità alla settimana n. 12 (MMRM Analysis)
È stata utilizzata la scala Bayley Scales of Infant and Toddler Development Third Edition (BSID-III) per valutare Ie variazioni di ≥3 punti rispetto ai valori di riferimento.
Sono state rilevate variazioni della risposta motoria in generale (54%, p=0,0889; n=14/26) e della sola grosso-motricità (36%, p=0,0522; n= 9/25) nel gruppo OV101 15 mg, rispetto al placebo, nella settimana 12. Non sono state osservate variazioni della motricità fine in nessuno dei due gruppi.

Area del comportamento
In un’analisi post-hoc su pazienti con variazioni del CGI-I, la scala Parent Global Impression (PGI) ha riportato miglioramenti della comunicazione, dei comportamenti problema e dell’ansia. Tuttavia, non sono state rilevate differenze significative sulle scale ABC-C e ADAMS.

Qualità di vita
Non sono state rilevate variazioni sulle scale EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D-SL), Short-Form Health Survey (SF-36) o PGI.

STARS AACAP Poster 10.25.2018

AACAP webcast full deck_Final

Fonte

Ovid, FAST, ASF

Data

23/8/2018

Sintesi

Sintesi dei passaggi principali del webcast di FAST con il Chief Medical Officer di Ovid Amit Rahkit, riguardo il test Stars sull’uso del farmaco OV101, primo studio del suo genere in termini di sponsorizzazione di un’azienda.

Ne è risultato un profilo molto sicuro e in linea con precedenti test del farmaco.
La metodologia utilizzata ha previsto che gli obiettivi fossero predefiniti e che si passasse  all’obiettivo successivo se quello precedente fosse stato raggiunto.

Il primo obiettivo erano i sintomi generali, espressi come CGI: si tratta di una misura basata su dati individuali, ad esempio può trattarsi del livello di ansia, del grado di consapevolezza del contesto e ancora della risposta alla comunicazione.
“There was a statistically significative improvent of those people who are on OV101 than those who are on placebo”, c’è stato un miglioramento statisticamente significativo per le persone in cura con OV101 rispetto al placebo.
In particolare, i 22 adolescenti sottoposti ai test, sugli 88 pazienti in totale, hanno dimostrato una risposta superiore, il che potrebbe significare un potenziale maggiore del farmaco grazie all’introduzione in età più giovane, così come potrebbe significare che gli adulti necessitino di un periodo di trattamento più lungo delle 12 settimane del test; questo sarà un ambito di ulteriore indagine.
Non è stata registrata una significatività statistica per altri aspetti ma si stanno analizzando i dati a disposizione su sonno, ECG, ansia, comportamento.
È anche vero che le scale di riferimento per la misurazione dei risultati, seppur scelte accuratamente tra circa 200, non sono tarate specificamente sull’Angelman.
In merito, Paula Evans richiama l’importanza di iscriversi al Global Registry, nel contesto del progetto A-BOM, sostenuto da FAST e ASF, per la definizione di misure di riferimento specifiche per la sindrome durante la conduzione di test.
Ricordiamo che le iniziative di A-BOM e il Global Registry sono sostenuti fattivamente da Il Sorriso Angelman ONLUS e vedranno applicazione in Italia, come annunciato nel comunicato del 15 agosto.
Ancora riguardo i risultati del test Stars, è stata osservata una seppur minima manifestazione di epilessia nei pazienti in cura con due dosi giornaliere di OV101 rispetto ai pazienti sotto placebo, il 90% degli uni e degli altri peraltro già in cura con antiepilettici. Non si sono registrati invece attacchi in pazienti che non avevano mai manifestato epilessia.
Saranno verificati gli effetti di OV101 rispetto ai diversi genotipi dei pazienti.
Il prossimo passo per Ovid sarà incontrare la FDA entro fine anno per concordare un possibile percorso di registrazione del farmaco.
Il confronto sarà determinante anche per proseguire lo studio con un test in aperto sui pazienti già sottoposti al doppio cieco di Stars e valutarne, tra l’altro, le condizioni durante il trattamento e, invece, con la sua sospensione.
La conduzione dei test in Europa è nei piani futuri di Ovid, così come l’estensione potenziale della ricerca anche alla popolazione pediatrica.
Ovid fornirà via via aggiornamenti diretti alle famiglie.

Fonte

A-BOM Alliance

Data

19/06/2018

Sintesi

Designazione del nuovo codice ICD-10 Q93.51, specifico per la sindrome di Angelman, all’interno della International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD).

Precedentemente, la sindrome era inclusa nel codice ICD-10 Q93.5, che identifica un ampio gruppo di disordini di differente origine genetica e con differenti strategie di cura. Il nuovo codice è frutto dell’opera di A-BOM Alliance, insieme a ricercatori, medici, famiglie; in vigore dall’1 ottobre 2018, renderà più semplice condurre studi epidemiologici, determinare effettiva prevalenza, morbilità e tassi di mortalità, reclutare pazienti per effettuare test, tracciare i risultati di interventi clinici e sviluppare protocolli di riferimento per le cure.

Fonte

FAST

Data

27/03/2018

Sintesi

La Food and Drug Administration (FDA) ha riconosciuto la designazione di farmaco orfano a GTX-101, primo farmaco candidato di GeneTx Biotherapeutics LLC, la start-up di FAST per le biotecnologie. GTX-101 è un oligonucleotide antisenso sperimentale, finalizzato a riattivare l’allele paterno silente del gene UBE3A, quale approccio promettente e innovativo di terapia genica per la cura della sindrome di Angelman.

La designazione di farmaco orfano da parte della FDA rappresenta un risultato di prim’ordine verso l’effettiva individuazione di una cura per i pazienti affetti dalla sindrome.

Fonte

FAST

Data

22/02/2018

Sintesi

FAST ha annunciato il lancio di GeneTx Biotherapeutics LLC (GeneTx), sussidiaria di FAST, per lo sviluppo e per la vendita dell’oligonucleotide antisenso sperimentale GTX-101, quale cura della sindrome di Angelman. FAST ha designato il suo president Paula Evans in veste di primo Chief Executive Officer (CEO) di GeneTx e ha assegnato al suo Chief Scientific Officer (CSO) Allyson Berent il ruolo di Chief Operational Officer (COO) di GeneTx, con conferimento di entrambi gli incarichi a titolo gratuito. Arthur Beaudet e James Wilson, pionieri della ricerca nella sindrome di Angelman, si sono uniti a GeneTx quali consulenti scientifici.

Il lancio di GeneTx rappresenta l’evoluzione logica della missione di FAST per l’individuazione di una cura della sindrome. L’obiettivo è che le possibili terapie siano rese accessibili nella maniera più sicura e rapida a tutti i pazienti e fare farte del processo permetterà a GeneTx di svolgere un ruolo decisionale sulle politiche di prezzo e di approvvigionamento delle cure da parte di tuttele famiglie Angelman nel mondo.

ALTRE FONTI

Autore

Monica Sonzogni

Fonte

Molecular Autism

Data

31/10/2018

Sintesi

Sintesi Intervento Monica Sonzogni borsista From – Associazione Angelman al 6th International Scientific Conference 2018 Asa  di Amburgo 
titolo “Una batteria di test comportamentale per modelli murini della sindrome di Angelman: un potente strumento per testare farmaci e nuovi mutanti UBE3A”

Sonzogni ha evidenziato che lo sviluppo di trattamenti per la sindrome di Angelman fa molto affidamento sulla capacità di testare l’efficacia dei farmaci nei modelli murini che presentano fenotipi affidabili e clinicamente rilevanti.
In questo studio è stato deciso di valutare la validità di questi fenotipi quando testati in una batteria di test standardizzata. Questa batteria di test comportamentali è stata usata inoltre per valutare l’efficacia di minociclina e levodopa, farmaci recentemente testati in studi clinici sulla sindrome di Angelman.
La batteria di test si è dimostrata valida in diverse linee di mutanti Ube3a, confermando studi precedenti in cui si osservava che diversi fenotipi risultavano molto sensibili al background genetico.
È stato scoperto, inoltre, che il fenotipo che determina la suscettibilità alle crisi epilettiche è completamente reversibile dopo trattamento farmacologico.
Infine, in accordo con i risultati di precedenti studi clinici, è stato trovato che il trattamento dei topi Ube3a con minociclina e con levodopa non ha mostrato alcun segno di miglioramento nei risultati della batteria di test.
Questo studio fornisce uno strumento utile per i test preclinici dei farmaci candidati al trattamento della Sindrome di Angelman. Inoltre, poiché i fenotipi sono stati studiati in diverse linee Ube3a derivate in modo indipendente, la batteria di test può essere impiegata anche per studiare l’effetto di specifiche mutazioni di Ube3a su questi fenotipi.

Autore

Vari

Fonte

Orphanet Journal of Rare Diseases

Data

20/8/2018

Sintesi

Nell’articolo di Orphanet Journal of Rare Diseases, si riportano i risultati dei test clinici di somministrazione della minociciclina condotti dall’ospedale Puerta de Hierro di Madrid da gennaio a settembre 2014.
Un gruppo di 32 pazienti tra i 6 e i 29 anni ha assunto la minociclina o il placebo per 8 settimane; successivamente, 22 di questi pazienti hanno invertito la cura per altre 8 settimane e, infine, 10 pazienti hanno continuato a assumere la minociclina fino a 16 settimane.
Le conclusioni sono state che “la cura con la minociclina fino a 16 settimane in bambini e giovani adulti con la sindrome di Angelman è esitata in un’assenza di miglioramenti significativi degli indici di sviluppo, se rapportata alla cura con il placebo.
La cura con la minociclina risulta sicura e ben tollerata; anche se non si può escludere la necessità di test più lunghi affinché l’effetto potenziale del farmaco venga espresso, i risultati disponibili e la mancanza di comprensione del meccanismo di azione non supportano questa ipotesi”.

Autore

Ben Philpot et al.

Fonte

Molecular Autism

Data

17/8/2018

Sintesi

Novità da Ben Philpot, grande esperto dell’Angelman, che torna a perseguire le ricerche sui composti inibitori Top1 in grado di riattivare l’allele paterno silente, dopo le sperimentazioni negli anni passati con il topetecan.
La ricerca, finanziata da ASF, è stata condotta con 13 composti testati su colture di neuroni murini.
“Tutti i 13 composti sono risultati efficaci nel riattivare l’Ube3a paterno silente, seppur con diverso effetto e potenza. L’indotecan (LMP400) ha prodotto un miglior profilo farmacologico […] rispetto al nostro precedente composto principale, il topotecan. Nell’insieme, l’indotecan e i suoi analoghi costituiscono una terapia possibile della sindrome di Angelman, il cui potenziale di traslazione in una cura necessita di ulteriori accertamenti”.
Il senso di questa notizia consiste nell’aggiornamento su un ulteriore ambito di ricerca di una cura dell’Angelman, attraverso composti chimici normalmente utilizzati nelle chemioterapie, che si sono dimostrati efficaci anche nella riattivazione dell’allele paterno silente nella sindrome. I precedenti studi su uno di questi composti, il topotecan, risultarono efficaci ma dimostrarono anche numerosi e gravi effetti collaterali, pertanto la sperimentazione non progredì.
Stiamo sempre e comunque riferendoci a ricerche su modelli murini, tutte peraltro da affinare.
Il valore del susseguirsi degli aggiornamenti sta nella continuità degli studi perseguiti in differenti laboratori di ricerca in tutto il mondo, nonostante la rarità dell’Angelman.
Un lavoro complessivamente intenso, che porterà certamente alla cura.

Fonte

Neuralstem

Data

09/08/2018

Sintesi

Neuralstem, società biofarmacologica dedicata alla ricerca di cure del sistema nervoso basate sulla sua tecnologia di sviluppo di cellule neurali staminali, ha annunciato di avere ottenuto dalla Food and Drug Administration (FDA) la designazione di farmaco orfano per NSI-189, una molecola in fase di sviluppo clinico nei disordini depressivi maggiori e in fase di sviluppo preclinico per la sindrome di Angelman. Nei modelli preclinici, NSI-189 ha dimostrato la capacità di ripristinare lil potenziamento a lungo termine (LTP), quale misura di plasticità sinaptica e biomarcatore in vitro della memoria.

Autore

Ype Elgerma et al.

Fonte

The Journal of Neuroscience

Data

06/08/2018

Sintesi

Proseguono le ricerche di Ype Elgersma focalizzate sulla finestra temporale utile alla riattivazione del gene paterno nei modelli murini.
I nuovi risultati dimostrano il recupero dei deficit fisiologici della corteccia prefrontale anche nei cervelli dei topi adulti.

Per i deficit comportamentali, invece, il recupero è risultato circoscritto a un breve periodo nelle prime fasi di sviluppo post natale, secondo un precedente studio di Elgersma stesso.
Il significato di questa notizia è che, dando per promettenti le strategie di riattivazione del gene paterno, sono da comprendere a fondo e si stanno studiando gli effetti che avrebbero, cominciando dalla variabile dell’età.

Fonte

PTC Therapeutics

Data

19/07/2018

Sintesi

PTC Therapeutics ha annunciato di avere raggiunto un accordo per l’acquisizione di Agilis Biotherapeutics, società di biotecnologie impegnata nello sviluppo di una piattaforma di terapie geniche per la cura di malattie monogeniche rare con affezioni a carico del sistema nervoso centrale. L’acquisizione è riconducibile alla missione di PTC di essere leader nella cura delle malattie rare. Stuart W. Peltz, Chief Executive Officer di PTC, ha espresso la volontà di fare progredire il programma di ricerca sulla sindrome di Angelman fino alla sua applicazione clinica entro i prossimi due anni.